Reese 1997 márciusában, a huszonegyedik születésnapja alkalmából rendezett partin ismerte meg Ryan Phillippe amerikai színészt, ahol is úgy mutatkozott be a fiatalembernek, hogy „Azt hiszem, te vagy a szülinapi ajándékom.” Phillippe 1998 decemberében jegyezte el Witherspoont, a következő évben pedig, miután együtt játszottak a Kegyetlen játékok című filmben, egybekeltek a dél-karolinai Charlestonban, 1999. június 5-én. Két gyermekük született: lányuk, Ava Elizabeth 1999. szeptember 9-én látta meg a napvilágot, fiuk, Deacon pedig 2003. október 23-án. Hogy mindig gyermekeik mellett lehessenek, a pár egyeztette forgatási naptárát.
2005-ben, válaszul a Witherspoon és Phillippe házassági tanácsadási részvételéről szóló bírálátokra, a színésznő azt mondta: „Csináltuk már korábban is, s mindig megdöbbent, hogy az emberek mennyire rászállnak erre a sztorira és milyen negatívan állítják be.” 2005 decemberében a The Oprah Winfrey Showban a következőt kérdezte: „Mióta rossz dolog, ha próbálsz segíteni magadon vagy a házasságodon?  Senki sem tökéletes. Mindannyiunknak megvannak a maga problémái.” Még ugyanabben a hónapban egy másik interjúban elhangzott az is Witherspoon szájából, hogy „Ha valaki beképzeli magának, hogy ő tökéletes, vagy az élete tökéletes, vagy a kapcsolata tökéletes, s közben nagy energiát fektet be a látszat fenntartására a valóság ellenében, na az problémás eset.”
2006. június 21-én Witherspoon beperelte az amerikai Star Magazine bulvárlapot, amiért hamisan állították, hogy harmadjára is teherbe esett. Az eljárást nem részletezett általános és büntető kártérítésért nyújtotta be, kijelentve, hogy a lapban megjent állítás ártott jóhírének, mivel azt sugallta, hogy rejtegeti terhességét a munkálatok alatt álló filmjei producerei előtt.
2006. október 30-án Witherspoon és Phillippe bejelentette, hogy úgy határoztak, hivatalosan is elválnak egymástól hét év házasságot követően. Witherspoon november 8-án beadta a válókeresetet, kiengesztelhetetlen különbségekre hivatkozva indokként. Benyújtványában megosztott jogi értelemben vett felügyeletet kért két gyermekére és egyedüli gyakorlati felügyeletet, Phillippe számára teljes láthatási joggal.Noha a pár nem kötött házassági szerződést és Phillippe-t Witherspoon vagyonának fele illette volna Kalifornia törvényei szerint, a színésznő a bíróságtól azt kérte, hogy azt ne biztosítsák a férfi számára. 2007. május 15-én Phillippe is keresetet nyújtott be a gyerekek közös gyakorlati felügyeletéért, azonban nem tett lépéseket a hitvestársi támogatással kapcsolatban, s nem akadályozta Witherspoon ezen jogosultságát feléje nézve.2007 szeptemberében Witherspoon először beszélt nyíltan szétválásukról, mikor elmondta az Elle magazinnak, hogy mindez „nehéz és ijesztő élmény volt számára.”2007. október 5-én a két színész véglegesített válási papírjait a Los Angeles-i feljebbviteli bíróság kartotékolta, amivel egyedülálló státuszuk hivatalosan is hatályba lépett.
2007 folyamán állandó spekuláció alakult ki a tömegmédiában Witherspoon és Kiadatásbeli partnere, Jake Gyllenhaal kapcsolata fölött, azonban Witherspoon tagadta a románcról szóló pletykákat 2007 őszén, a film reklámkampánya alatt. Az Entertainment Tonightnak úgy nyilatkozott, „Őrületes és mókás, hogy fel tudják fújni a dolgokat az emberek. Tényleg kíváncsi vagyok, mit találnak ki legközelebb.” Októberben, Witherspoon válásának hivatalos érvénybe lépésekor a két színész kapcsolata újfent a média középpontjába került, mikor napvilágot láttak azon fotók, melyeken Witherspoon és Gyllenhaal együtt látható római nyaralásuk alatt............