Reese első szerepét a Vadvirágok című tévéfilmben kapta, melyet Diane Keaton rendezett, és amelyben Patricia Arquette partnere volt. 15 évesen ellátogatott a Holdember nyílt szereplőválogatására, hogy egy kisebb feladathoz jusson a filmben. Ennek ellenére a főszerepet kapta meg, alakításáért pedig Young Artist Awardra jelölték a fiatal színésznő kategóriában. Azóta figyelemreméltó karriert futott be, vígjátéki és drámai szerepekben egyaránt feltűnt. A Holdember sikerét követően további főszerepek vártak rá, de epizódikus megjelenések is akadtak szép számmal. 1992-ben egy kritikus állapotú beteg lányt játszott a Desperate Choices: To Save My Child címet viselő, televízió számára készített produkcióban, majd a következő évben a CBS minisorozatában, a Texasi krónikák: A vad vidékben fiatal feleségként volt látható. Szintén 1993-ban kisebb megmérettetés jutott neki a Jack, a mackóban, amivel azonban már elnyerte a Young Artist Awardot, mint mellékszereplő fiatal színésznő. Még ugyanebben az évben a tizenéveseket megcélzó Disney-mozifilmben, a Távol, ahol az elefántok…-ban a főszerep lett az övé. Egy évvel később viszont már a provokatív Mi a f… van? nevet viselő műben játszott.
1996-ban két jelentős szerepet kapott. Nicole Walkert játszotta a Rettegés című thrillerben Mark Wahlberg és Alyssa Milano oldalán. Később a hasonló műfajú Pokolsztrádában tűnt fel, Kiefer Sutherland és Brooke Shields partnereként. Utóbbi alakítása révén elnyerte a legjobb színésznőnek járó díjat a Cognac Festival du Film Policieren, s ezzel újabb lépést tett a sztárrá válás útján. 1998 mozgalmas év volt Witherspoon számára, hiszen három produkció szerepelt ekkor filmográfiájában. A Pleasanvtille, melyben Tobey Maguire-rel játszott, Young Hollywood Awardot hozott számára a legjobb áttörő női alakítás kategóriában.
1999-ben Witherspoon Lissát alakította az Ember tervez című drámában, és Annette Hargrove-ként láthattuk a Kegyetlen játékokban, későbbi férje, Ryan Phillippe és Sarah Michelle Gellar mellett. Ugyanebben az évben Tracy Flicket, a középiskolai eminens diáklányt keltette életre a Gimibosziban, első igazi főszerepében. A film éltető kritikákban részesült, Witherspoont Golden Globe-ra és Independent Spirit Awardra jelölték, a Premiere Magazine pedig a „Minden idők 100 legjobb alakítása”-listájára is felvette karakterformálását; azonban Witherspoon egy interjúban megemlítette, hogy nehezen talált új munkát a film elkészülte után. Ennek okairól úgy vélekedett, „Szerintem azért lehetett ez, mert a karakter, akit játszottam, nagyon szélsőséges és amolyan hárpia – az emberek azt hitték, én is ilyen vagyok, s nem csupán eljátszottam a szerepet. Jártam meghallgatásokra, s mindig a második választás voltam – a stúdiók sosem akartak engem alkalmazni, s nem nagy sztárszínésznők miatt estem el a szerepektől, hanem olyanok miatt, akiket tőlem másmilyennek véltek, azt hiszem.”
A következő esztendőben Witherspoon mellékszereplő volt az Amerikai pszichóban és cameo-szerepben tűnt fel a Sátánkában. Vendégszerepelt a Jóbarátok hatodik évadában, mint Jill, Rachel Green húga.
2001-ben Witherspoon a Doktor Szöszi főszerepében Elle Woodst, a legfrissebb divatnak élő fiatal nőt alakította, aki úgy dönt, hogy követi ex-barátját a Harvard Egyetemre és jogot tanul. A szerep meghozta a színésznő számára az áttörést. Az általa alakított karakterről így nyilatkozott: „Mikor elolvastam a Doktor Szöszit, azt gondoltam, 'Beverly Hillsből való, gazdag, diáklány-szövetségi tag. Nagyszerű pasija van. Aki dobja. De kit érdekel? Ettől még ugyanúgy ki nem állhatom.' Úgyhogy tenni kellett felőle, hogy olyan személység legyen, akit egyszerűen képtelenség utálni.” A film nagy sikert aratott a jegypénztáraknál, csak hazájában 96 millió dollárt hozott. Witherspoon alakítását sorra méltatták a kritikusok, a média pedig „az új Meg Ryanként” kezdte emlegetni. Roger Ebert úgy vélekedett, „Witherspoon könnyedén töltötte meg szerepét ragyogással és gyors észjárással,” míg a Salon.com megjegyezte, „[Witherspoon] gyönyörűen körvonalazza Elle karakterét.”A Seattle Post-Intelligencer konklúziója szerint „Witherspoon tehetséges komikus, aki már csupán elevenségével és energiájával képes derűssé tenni egy jelenetet, s szinte egymaga a mozgatórugója ennek az egyszerű kis vígjátéknak.” A számos dicséret tetőpontjaként Witherspoon megkapta második Golden Globe-jelölését mint legjobb vígjátéki színésznő, s emellett elnyerte az MTV Movie Awardot is a legjobb vígjátéki alakítás kategóriában.
A film sikerét követően Witherspoon többféle szerepben is feltűnt. 2002-ben hangját kölcsönözte a Greta Wolfcastle nevű szereplőnek A Simpson család The Bart Wants What It Wants című epizódjában. Ugyanebben az évben Cecilyt alakította a Bunbury, avagy jó, ha Szilárd az emberben, Oscar Wilde színdarabjának filmváltozatában; játékáért Teen Choice Awardra jelölték. Következő filmje a Mindenütt nő volt, Andy Tennant rendezésében. Witherspoon Melanie Charmichaelt formálta meg, a fiatal divattervezőt, aki egy New York-i politikus menyasszonya lesz; a gond csak az, hogy haza kell mennie Alabamába, hogy elváljon gyermekkori szerelmétől, akit hét éve hagyott ott. A film a színésznő legnagyobb anyagi sikerévé vált, az első hétvégéjén 35 millió dollárt hozott, összesen pedig 127 milliót csak Észak-Amerikában. Ezen kiemelkedő eredmény ellenére a produkciót a kritikusok elutasítóan fogadták. A Miami Herald „sablonos, unalmas és kiszámítható romantikus vígjátéknak” titulálta, s a sajtó egyetértett abban, hogy a film a nagy érdeklődést kizárólag Witherspoonnak köszönhette.Witherspoon szerepéről szólva a The Christian Science Monitor azt írta, „nem a film fő vonzereje, hanem az egyetlen vonzereje.”
2003-ban a Doktor Szöszi sikerének megismétlésére tett kísérletet a Doktor Szöszi 2-vel. Elle Woods immáron a Harvardon végzett ügyvéd, aki küldetésének érzi az állatok megvédését a kozmetika iparának kísérleteitől. A folytatás angyagilag némileg elmaradt elődjétől, s a kritika is messze gyengébbnek vélte. Az USA Today véleménye az volt, a film „erőltetett, nem vicces és szinte kínos,” s hozzátette, „Reese Witherspoon ugyanakkor most is remekül játssza a szeretnivaló szőke tudort, ám a kiváló komikusi vénáját humortalan dialógusokra pazarolja.” A Salon.com ítélete szerint a folytatás „tönkretesz mindent, ami jó volt az első filmben.” A negatív visszhang ellenére a film 39 millió dollárt gyűjtött első öt napján Észak-Amerikában, s végül világszerte 125 millió dolláros bevételt ért el. Witherspoon 15 millió dolláros gázsit vehetett fel a szerepért, amivel Hollywood egyik legjobban fizetett színésznőjévé vált.
A következő évben Becky Sharp jelmezét öltötte magára a XIX. századi klasszikus, a Hiúság vására Mira Nair által rendezett filmváltozatában. Witherspoon karaktere egy olyan nő, aki szegénysori gyermekkora hatására könyörtelenné, eltökéltté és ambíciózussá válik, hogy megtalálja szerencséjét és előkelő társadalmi pozíciót érjen el. A színésznő terhes volt a forgatás alatt, így komoly odafigyelést jelentett öltöztetése, hogy elrejtsék gömbölyődő hasát. Ugyanakkor Witherspoon nem tartotta állapotát akadályozónak munkájában; úgy vélekedett, várandóssága valójában segítette őt Sharp karakterének megfestésében: „Tetszik a fényesség, ami a tehességgel jár, szeretem a molettséget, szeretem a megnövekedett kebleket – több lehetőséget adott az alakításomhoz” – nyilatkozta. A film maga és Witherspoon játéka is jó kritikákban részesült, ahogy a The Hollywood Reporter írta, „Nair szereplőgárdája nagyszerű. Witherspoon méltó a pikáns szerepre, azzal, hogy több elevenséget visz bele, mint huncutságot.” A Los Angeles Times szerint Becky „olyan szerep, amelynek Reese Witherspoon az eljátszására született.”
2005-ben Witherspoon Mark Ruffalo mellett játszott a Ha igaz volna… című romantikus komédiában; a filmben egy San Franciscó-i orvost, Elizabeth Mastersont alakítja, aki autóbaleset következtében kómába esik, s szelleme régi házába költözik, ahol megtalálja az igaz szerelmet.
Szintén ebben az évben került a mozikba A nyughatatlan című film, melyben a színésznő June Carter Cashként, Johnny Cash country-énekes és dalszerző feleségeként tűnt fel. Witherspoonnak nem volt alkalma találkozni Carter Cash-sel, mivel éppen folytak a Hiúság vására munkálatai, mikor az énekesnő eltávozott. Witherspoon saját maga énekel a filmben, s mivel a dalokat igazi közönség előtt kellett előadnia filmbéli partnerével, Joaquin Phoenix-szel, hat hónapon át vett énekórákat. Mikor megtudta, hogy élőben kell teljesítenie, annyira megrémült, hogy megkérte ügyvédjét, bontsa fel a filmre szóló szerződést.„Ez volt a legnagyobb kihívás a szerepben,” idézte fel egy későbbi interjúban, „Meg kellett tanulnom énekelni: sosem énekeltem professzionális szinten.” Szerepformálása minden esetre éljenzésre talált a kritikusok körében, Roger Ebert szerint alakítása „határtalan energiát” kölcsönzött a filmnek. Witherspoon számtalan kritikusi díjat nyert el világszerte, köztük Golden Globe-ot, a Színészek Szövetsége díját, a Brit Filmakadémia díját, azaz a BAFTA-t és az Oscar-díjat.